La serie è interpretata da Frankie Muniz nel ruolo di Malcolm, terzo di quattro figli della famiglia protagonista, poiché però il fratello maggiore è stato spedito dai genitori all' accademia militare si trova ad essere "il figlio di mezzo" (da cui il titolo che, tradotto in italiano, significa Malcolm nel mezzo). Nelle serie successive, quando il fratello maggiore viene riaccolto a casa, la madre di Malcolm resta incinta di un nuovo figlio, lasciando quindi ancora Malcolm nel ruolo del fratello di mezzo. Intorno al ragazzo si articola un brillante canovaccio che coinvolge i suoi strambi parenti: il padre Hal (Bryan Cranston), la madre Lois (Jane Kaczmarek) e i fratelli Francis (Christopher Kennedy Masterson), Reese (Justin Berfield), Dewey (Erik Per Sullivan) ed infine Jamie. Nell' ultima puntata della settima serie (quella conclusiva) Lois resta di nuovo incinta. Il serial si differenzia da molti altri in quanto Malcolm oltrepassa la "quarta parete", parlando direttamente con lo spettatore in termini variegati che vanno dal cinico al compiaciuto. Malcolm in the Middle è anche una delle poche sitcom a non presentare risate registrate o spettatori in studio durante le riprese, sul modello di Scrubs...