Il programma ruota attorno alle avventure di Peter Griffin e della sua famiglia residenti a Quahog, cittadina immaginaria del Rhode Island. Peter è un operaio incompetente, obeso ed ottuso, ed il suo comportamento è particolarmente variabile: a volte è un padre assente e dedito all'alcol che non riesce a farsi rispettare dai propri cari, altre volte riesce, seppur per poco, a svolgere degnamente il ruolo di capo famiglia. Sua moglie, Lois, è una bella e brava casalinga e insegnante di pianoforte, ma dimostra talvolta velleità artistiche e comportamenti disinibiti.
I loro figli: Meg è la tipica ragazza con problemi adolescenziali, come il non essere accettati o le difficoltà nei rapporti sentimentali; Chris è anche lui obeso, ingenuo e, per quanto tutt'altro che talentuoso, con la passione per il disegno; infine il diabolico Stewie, un neonato intelligentissimo, in grado di costruire fantascientifici strumenti per liberarsi della madre, considerata l'ostacolo alla conquista del mondo. Con la famiglia vive anche un cane parlante, di nome Brian, il miglior amico di Peter, che deve fare i conti con i suoi grossi problemi di dipendenza da alcol e in alcuni casi droga.
